Un mode de vie moderne implique souvent des habitudes alimentaires qui peuvent avoir des conséquences considérables sur la santé humaine. L'un des principaux facteurs de risque dans ce contexte est une alimentation riche en graisses, qui non seulement entraîne une prise de poids, mais déclenche également une série de troubles métaboliques complexes au niveau cellulaire. Ces troubles peuvent augmenter considérablement le risque de développer un diabète de type 2, des maladies cardiovasculaires et d'autres affections chroniques qui représentent aujourd'hui un défi sanitaire mondial.

Au niveau cellulaire, l'exposition à un apport élevé en graisses initie des centaines de changements. Des recherches récentes, telles que celles menées au Massachusetts Institute of Technology (MIT), se sont concentrées sur la cartographie de ces changements, avec un accent particulier sur la dérégulation des enzymes métaboliques directement liée à la prise de poids. Cette analyse détaillée a révélé comment une alimentation riche en graisses affecte des centaines d'enzymes cruciales pour le métabolisme des sucres, des lipides et des protéines. Les conséquences de ces troubles comprennent une augmentation de la résistance à l'insuline, une condition dans laquelle les cellules du corps réagissent moins efficacement à l'insuline, et l'accumulation de molécules nocives appelées espèces réactives de l'oxygène (ROS), qui peuvent provoquer un stress oxydatif et des dommages cellulaires.

Il est intéressant de noter que ces effets étaient plus prononcés chez les sujets mâles lors d'expériences menées sur des souris, ce qui suggère des différences possibles entre les sexes dans la réponse au stress métabolique induit par une nutrition inadéquate. L'équipe de recherche du MIT a également montré que la plupart de ces changements nocifs peuvent être inversés si l'on administre un antioxydant aux souris en même temps qu'un régime riche en graisses. « Dans des conditions de stress métabolique, les enzymes peuvent être affectées d'une manière qui produit un état plus nocif que celui qui existait initialement », explique Tigist Tamir, ancienne boursière postdoctorale au MIT et auteure principale de l'étude, qui a publié ses découvertes dans la prestigieuse revue Molecular Cell. « Ce que nous avons montré avec l'étude sur les antioxydants, c'est que vous pouvez les amener à un état différent qui est moins dysfonctionnel. » Forest White, professeur de génie biologique au MIT et auteur senior de l'article, ajoute que cette recherche fournit des informations fondamentales sur le contrôle des voies métaboliques.

Réseaux métaboliques et rôle de la phosphorylation

Le laboratoire du professeur White avait précédemment établi qu'un régime riche en graisses incite les cellules à activer bon nombre des mêmes voies de signalisation associées au stress chronique. Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont voulu étudier plus en détail le rôle de la phosphorylation des enzymes dans ces réponses. La phosphorylation, processus d'ajout d'un groupe phosphate à une molécule d'enzyme, est un mécanisme clé par lequel les cellules régulent l'activité enzymatique – elles peuvent les activer ou les désactiver. Ce processus, contrôlé par des enzymes appelées kinases, permet aux cellules de s'adapter rapidement aux changements environnementaux en ajustant finement l'activité des enzymes existantes au sein de la cellule. De nombreuses enzymes impliquées dans le métabolisme, c'est-à-dire la conversion des aliments en éléments constitutifs de molécules clés telles que les protéines, les lipides et les acides nucléiques, sont sujettes à la phosphorylation.

Les chercheurs ont commencé leur analyse en consultant des bases de données d'enzymes humaines pouvant être phosphorylées, en se concentrant sur celles impliquées dans le métabolisme. Ils ont découvert que beaucoup de ces enzymes métaboliques appartiennent à la classe des oxydoréductases, qui sont responsables du transfert d'électrons d'une molécule à une autre. Ces enzymes sont essentielles pour les réactions métaboliques clés telles que la glycolyse – la dégradation du glucose en une molécule plus petite appelée pyruvate, qui est un processus fondamental pour la production d'énergie dans la cellule. Parmi les centaines d'enzymes identifiées figurent l'IDH1, qui participe à la dégradation des sucres pour produire de l'énergie, et l'AKR1C1, nécessaire au métabolisme des acides gras. Les chercheurs ont également découvert que de nombreuses enzymes phosphorylées sont importantes pour la gestion des espèces réactives de l'oxygène. Bien que les ROS soient nécessaires à de nombreuses fonctions cellulaires en petites quantités, leur accumulation excessive dans la cellule peut être nocive et entraîner des dommages oxydatifs.

La phosphorylation de ces enzymes peut les rendre plus ou moins actives, alors qu'elles travaillent ensemble pour répondre à l'apport alimentaire. La plupart des enzymes métaboliques identifiées dans cette étude sont phosphorylées sur des sites situés dans des régions de l'enzyme importantes pour la liaison aux molécules sur lesquelles elles agissent (substrats) ou pour la formation de dimères – des paires de protéines qui s'assemblent pour former une enzyme fonctionnelle. « Le travail de Tigist Tamir a catégoriquement démontré l'importance de la phosphorylation dans le contrôle du flux à travers les réseaux métaboliques. Il s'agit d'une connaissance fondamentale issue de cette étude systématique qu'elle a menée, et c'est quelque chose qui n'est classiquement pas consigné dans les manuels de biochimie », souligne White.

Déséquilibre consécutif à une alimentation riche en graisses

Pour étudier ces effets sur un modèle animal, les chercheurs ont comparé deux groupes de souris : l'un recevait une alimentation riche en graisses, tandis que l'autre consommait une alimentation normale et équilibrée. Les résultats ont montré que, globalement, la phosphorylation des enzymes métaboliques chez les souris soumises à un régime riche en graisses entraînait un état dysfonctionnel dans lequel les cellules présentaient un déséquilibre redox. Cela signifie que leurs cellules produisaient plus d'espèces réactives de l'oxygène qu'elles ne pouvaient en neutraliser, conduisant à un état connu sous le nom de stress oxydatif. Ces souris sont également devenues obèses et ont développé une résistance à l'insuline, un état prédiabétique.

« Dans le contexte d'un régime riche en graisses continu, ce que nous observons est un éloignement progressif de l'homéostasie redox vers un état qui ressemble davantage à une maladie », explique White. Ce déséquilibre, où la production de molécules nocives dépasse la capacité de l'organisme à les éliminer, est considéré comme l'un des mécanismes clés par lesquels une alimentation riche en graisses contribue au développement de maladies chroniques.

Différences sexuelles dans la réponse métabolique

L'une des découvertes intrigantes de l'étude est que les effets négatifs d'un régime riche en graisses étaient significativement plus prononcés chez les souris mâles que chez les femelles. Les souris femelles ont montré une meilleure capacité à compenser la teneur élevée en graisses de leur alimentation en activant les voies impliquées dans le traitement des graisses et leur utilisation pour d'autres besoins métaboliques. Il semble que l'organisme féminin possède des mécanismes plus robustes pour faire face à un apport accru en lipides, ce qui peut inclure un stockage plus efficace des graisses ou une oxydation plus rapide des acides gras.

« L'une des choses que nous avons apprises est que l'effet systémique global de ces événements de phosphorylation a conduit, en particulier chez les mâles, à un déséquilibre accru de l'homéostasie redox. Ils présentaient beaucoup plus de stress et beaucoup plus de phénotypes de dysfonctionnement métabolique par rapport aux femelles », explique Tamir. Ces différences entre les sexes soulèvent de nouvelles questions sur la manière dont le statut hormonal et les prédispositions génétiques pourraient influencer la sensibilité individuelle à une alimentation riche en graisses et le développement des maladies associées. Comprendre ces différences pourrait être essentiel pour élaborer des recommandations nutritionnelles et des thérapies personnalisées.

La thérapie antioxydante comme solution potentielle

Les chercheurs ont également découvert que si l'on administrait aux souris soumises à un régime riche en graisses un antioxydant appelé BHA (hydroxyanisole butylé), bon nombre de ces effets nocifs étaient inversés. Ces souris ont montré une réduction significative de la prise de poids et ne sont pas devenues prédiabétiques, contrairement aux autres souris nourries avec le même régime sans supplément d'antioxydant. Il semble que le traitement antioxydant ramène les cellules à un état plus équilibré, avec un nombre réduit d'espèces réactives de l'oxygène. De plus, les enzymes métaboliques ont montré un « recâblage » systémique et un état de phosphorylation modifié chez ces souris, indiquant des changements profonds dans la régulation cellulaire.

« Elles subissent beaucoup de dysfonctionnements métaboliques, mais si vous appliquez simultanément quelque chose qui contrecarre cela, alors elles ont suffisamment de réserve pour maintenir une sorte de normalité », explique Tamir. « L'étude suggère qu'il se passe quelque chose de biochimique dans les cellules qui les met dans un état différent – pas un état normal, mais un état différent où maintenant, au niveau tissulaire et de l'organisme, les souris sont en meilleure santé. » Cette découverte est particulièrement importante car elle suggère que les interventions visant à réduire le stress oxydatif peuvent avoir un effet bénéfique sur la santé métabolique même en présence d'habitudes alimentaires défavorables.

Dans son nouveau laboratoire à l'University of North Carolina, Tamir prévoit maintenant d'étudier plus avant si un traitement antioxydant peut être un moyen efficace de prévenir ou de traiter le dysfonctionnement métabolique lié à l'obésité, et quel serait le moment optimal pour un tel traitement. Les recherches futures pourraient également se concentrer sur l'identification d'autres composés antioxydants, y compris ceux d'origine naturelle, qui pourraient avoir des effets similaires ou même plus puissants. Comprendre exactement comment les antioxydants modulent la phosphorylation des enzymes et les voies de signalisation cellulaire pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre l'épidémie d'obésité et ses maladies associées qui touchent des millions de personnes dans le monde.

Source : Massachusetts Institute of Technology